Summary Type: Treatment
Summary Audience: Health professionals
Summary Language: Spanish
Summary Description: Resumen de información revisada por expertos acerca del tratamiento del neuroblastoma.
Información general
Este sumario informativo sobre el tratamiento del cáncer provee un compendio que abarca tanto el pronóstico y diagnóstico como la clasificación y tratamiento del neuroblastoma.
El Instituto Nacional del Cáncer provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica entre el personal sanitario, pacientes y el público en general. Estos sumarios son periódicamente actualizados conforme a los más recientes descubrimientos publicados en la literatura especializada por un
Consejo editorial conformado por especialistas en oncología y pediatría.El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, para asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptima. Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre el
Cuidado médico de apoyo .Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineadas por la Academia Estadounidense de Pediatría.1 En estos centros oncológicos pediátricos, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera una terapia potencialmente mejor con la terapia que se considera estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de terapias curativas para el cáncer infantil, se ha logrado a través de ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el
portal de Internet del NCI . (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)En décadas recientes, se ha notado una dramática mejoría en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los supervivientes de cáncer tanto niños como adolescentes, necesitan un seguimiento cercano ya que los efectos secundarios de la terapia anticáncer podrían persistir o desarrollarse meses o años después del tratamiento. Consultar el sumario del PDQ sobre los
Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez para recibir información específica sobre la incidencia, tipo y monitoreo de los efectos tardíos en niños y adolescentes supervivientes de cáncer.La presentación del neuroblastoma
El neuroblastoma es predominantemente un tumor de la infancia temprana; con dos tercios de los casos que se presentan en niños menores de 5 años de edad. El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal o en sitios paraespinales donde el tejido del sistema nervioso simpático está presente. Estos tumores se pueden dividir en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto como se ilustra en la sección de este sumario sobre
Información sobre los estadios . Los pacientes de riesgo bajo e intermedio generalmente tienen enfermedad localizada son lactantes menores de 18 meses. En casos raros el neuroblastoma puede diagnosticarse de forma prenatal mediante ultraecografía fetal.2 La presentación más común de neuroblastoma es una masa abdominal. Los síntomas más comunes en los pacientes de alto riesgo se deben a una masa tumoral o al dolor de huesos causado por la metástasis. La proptosis y la equimosis periorbital son comunes en estos pacientes de alto riesgo, a consecuencia de las metástasis retrobulbares. La metástasis extensa de la médula ósea podría ocasionar pancitopenia. La distensión abdominal con implicación respiratoria debido a una metástasis hepática masiva se presenta en la población infantil. Debido a que se originan en los ganglios paraespinales, los neuroblastomas pueden invadir los agujeros neurales, comprimir la médula espinal y causar parálisis. Ocasionalmente se pueden presentar fiebre, anemia e hipertensión. El neuroblastoma multifocal (múltiples primarios) se presenta en raras ocasiones, por lo general en niños y casi siempre tiene buen pronóstico.3 Raras veces los niños pueden presentar diarrea acuosa grave, debido a que el tumor secreta péptidos intestinales vasoactivos, o podrían presentar enteropatía con pérdida de proteína con linfangiectasia intestinal.4,.Síndrome opsoclono/mioclono
Los niños con neuroblastomas presentan en raras ocasiones síntomas neurológicos paraneoplásicos, incluida la ataxia cerebelosa o opsoclono y mioclono.5 El síndrome opsoclono/mioclono, parece ser causado por un mecanismo inmunológico que aún no está completamente definido.6,7 A diferencia de otros neuroblastomas, el tumor primario está difusamente infiltrado con linfocitos.8, Los pacientes que presentan este síndrome a menudo tienen neuroblastomas con características biológicas favorables y es probable que sobrevivan, aunque se han comunicado muertes relacionadas con el tumor. La disfunción neurológica es con frecuencia un síntoma inicial, pero puede surgir mucho después de la extirpación del tumor. El síndrome opsoclono mioclono se han relacionado también con trastornos neurológicos diseminados y permanentes y deficiencias cognitivas, incluso retardo sicomotor.7,9,10, Algunos pacientes pueden responder clínicamente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejoría puede ser lenta y parcial; con frecuencia es necesario tratar los síntomas. El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés) se considera eficaz, pero algunos pacientes muestran resistencia a la ACTH.6,9 Se ha informado que varios medicamentos, la plasmaféresis y la gamaglobulina han sido eficaces en casos específicos.9,11 Los resultados neurológicos a largo plazo podrían ser superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente debido a sus efectos immunosupresores.5,11, El uso de terapia inmunosupresora con gamma globulina intravenosa o sin esta en el tratamiento de los pacientes con neuroblastoma y síndrome opsoclono mioclono, se encuentra actualmente bajo estudio por el Grupo Oncológico Infantil.12,
Diagnóstico
El diagnóstico del neuroblastoma requiere la participación de patólogos que estén familiarizados con tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no pueden diferenciarse por microcospía de luz convencional, de otros tumores de células azules redondas y pequeñas de la infancia como linfomas, tumores neuroectodérmicos primitivos y rabdomiosarcomas. La prueba para efectuar la diferenciación neuronal simpática debe demostrarse por inmunohistoquímica, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas (por ejemplo, dopamina y noradrenalina), o por los metabolitos de las catecolaminas en la orina como el ácido vanililmandélico (VMA) o ácido homovanílico (HVA). El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar un neuroblastoma se basa en una de las características siguientes: (1) Un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis del tejido tumoral con microscopio de luz (con o sin inmunohistología, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de metabolitos de las catecolaminas en la orina) o (2) La combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (o sea sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de metabolitos de las catecolaminas en la orina como se mencionó anteriormente.13,
Pronóstico
Aproximadamente el 70% de los pacientes con neuroblastoma presentan enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma está relacionado con su edad al momento del diagnóstico, el estadio clínico de la enfermedad y en los pacientes mayores de un año de edad la afectación de los ganglios linfáticos regionales. Otras variables convencionales de pronóstico incluyen el sitio del tumor primario y la histología del tumor.14,15,16,17 (Consulte la sección de este sumario llamada
Clasificación celular , para mayor información.) Para ayudar a determinar el tratamiento, también se utilizan variables de pronóstico biológico.Edad
Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes menores de un año con enfermedad avanzada y características favorables, tienen una alta probabilidad de sobrevivir a largo plazo sin enfermedad.14,18 Sin embargo, para los niños de más edad con enfermedad en estadio avanzado, las posibilidades de curación aún con terapia intensiva son considerablemente menores. La supervivencia a largo plazo sin enfermedad con quimioterapia intensiva, con rescate de células madre y ácido retinóico cis es de aproximadamente 30%.19,
Las características clínicas del neuroblastoma en adolescentes son similares a aquellos que se observan en los niños. La única excepción es que la implicación de médula ósea ocurre con menos frecuencia y existe una frecuencia más alta de metástasis en sitios poco frecuentes como el pulmón o el cerebro.20 El neuroblastoma en los adolescentes o en adultos tiene un peor pronóstico independientemente del estadio o el sitio, y en muchos casos, un curso más prolongado cuando se trata con dosis estándares de quimioterapia. Dosis altas de quimioterapia y cirugía han mostrado lograr mostrar un estado de enfermedad mínima, en más del 50% de estos pacientes. Otras modalidades, como la radioterapia local y la utilización de fármacos cuya actividad ha sido confirmada, podrían mejorar el pronóstico precario.21,22,
Factores biológicos
Se ha estudiado un gran número de variables biológicas en los niños que tienen este tumor.23 Las decisiones sobre el tratamiento se basan en factores de importancia como la clasificación de Shimada, el número de cromosoma en la célula tumoral, la amplificación del oncogén
MYCN con tejido tumoral, un desbalance en la pérdida de heterozigocidad del 11q y la pérdida de heterozigocidad en el cromosoma 1p.17,18,24,25,26,27,28,29 Por lo general se necesita una biopsia abierta para obtener una cantidad adecuada de tejido para la determinación de estas características biológicas.En la actualidad, no se utilizan muchas de las características biológicas de los tumores al momento de determinar la terapia; sin embargo, en la medida en que la investigación clínica madura, estas características pueden resultar útiles como objetivos terapéuticos o como factores pronósticos importantes. La amplificación del
MYCN está relacionada con la eliminación del cromosoma 1p y la ganancia del brazo largo del cromosoma 17 (17q); éste último, independientemente, indica un pronóstico desfavorable.30 En contraste, la amplificación del genMYCN , el grado de expresión del genMYCN en el tumor, no predice el pronóstico.31 Otros factores biológicos pronósticos que han sido investigados de manera intensiva, incluye la longitud del telomero, actividad de la telomerasa en la célula tumoral y ARN;32,33 el ácido urinario vanillilmandélico, ácido homovanillico y su proporción; dopamina; expresión CD44; expresión genética TrkA; concentraciones de enolasa específicas a las neuronas, concentraciones de dehidrogenasa láctica, concentraciones del suero ferritín.23 Una expresión de alto nivel del gen de resistencia farmacológicaMRP1 es un indicador independiente de una disminución en la supervivencia.34 El perfil de los receptores GABAergic expresados en el neuroblastoma es un valor pronóstico independientemente de la edad, estadio y amplificaciónMYCN .35 El perfil de la expresión genética podría resultar útil en la predicción del pronóstico.36 Además, la respuesta al tratamiento se ha relacionado con los resultados. La persistencia de las células de neuroblastoma en la médula ósea, durante o después de la quimioterapia, por ejemplo, están relacionadas con un pronóstico precario.37,38,Aspectos únicos del neuroblastoma
Tipos de neuroblastomas biológicamente discretos
Con base en estos factores biológicos y una mejoría en el entendimiento del desarrollo molecular de las células de cresta neurales que dan origen al neuroblastoma, los tumores se han clasificado en tres grupos biológicos. Estos grupos no se utilizan para determinar el tratamiento en estos momentos. Un tipo expresa el receptor neurotrofino TrkA, es hiperdiploide y tiende a retroceder espontáneamente. Otro tipo expresa el receptor neurotrofino TrkB, ha ganado un cromosoma adicional 17q, ha perdido la heterozigocidad del 14q u 11q y es genómicamente inestable. En un tercer tipo, además de ganar el cromosoma 17q, se pierde el cromosoma 1p y el gen
MYCN se amplia.39,40,Exámenes de detección del neuroblastoma
La información actual no respalda la detección sistemática del neuroblastoma. El examen sistemático de lactantes para detectar neuroblastomas infantiles usando el análisis de metabolitos de catecolaminas urinarias comenzó en el Japón.41, El estudio de un amplio sector de la población en Norte América, en el cual se examinó la mayoría de los niños menores de un año en Québec a las 3 semanas y a los 6 meses de edad, ha mostrado que se pueden detectar muchos neuroblastomas con características favorables 42,43 que nunca se hubieran detectado clínicamente, al parecer porque el tumor habría desaparecido espontáneamente. Otro estudio de niños evaluados al año de edad muestra resultados similares.44 El tamizaje a las 3 semanas, 6 meses de nacido o 1 año de edad indicó que no se manifestó una disminución en la incidencia de neuroblastomas en estadio avanzado, con características biológicas desfavorables en niños mayores ni disminuyó la cantidad de fallecimientos a partir de neuroblastomas en niños estudiados sistemáticamente a cualquier edad.43,44 No se han mostrado beneficios para la salud pública a partir del tamizaje de niños en casos de neuroblastoma en estas edades.
Regresión espontánea del neuroblastoma
Este fenómeno se ha descrito bien en niños, especialmente en aquellos con el patrón 4S de diseminación metastásica.45 (Para mayor información, consultar la sección sobre
Información sobre los estadios .) La regresión generalmente tiene lugar solo en tumores con un número aproximadamente triploide de cromosomas que también carecen de la amplificación deMYCN y pérdida del cromosoma 1p. Las características relacionadas con la regresión espontánea 46,47 incluyen la falta de expresión de telomerasa,48,49 la expresión de Ha-ras ,50 y la expresión del receptor de neurotrofina TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.Neuroblastoma en estadio bajo en el feto y recién nacido
Estudios recientes han indicado que niños seleccionados que aparentemente tienen neuroblastomas asintomáticos, pequeños en estadio bajo detectados mediante tamizaje, o como un hallazgo por accidente mediante un ultrasonido, a menudo presentan tumores que manifiestan regresión espontánea y pueden observarse de manera segura sin intervención quirúrgica o diagnóstico tisular.51,52,53 En la actualidad, el Grupo de Oncología Infantil (COG, por sus siglas en inglés) está estudiando si es seguro simplemente observar a los neonatos con masas suprarrenales pequeñas que se presumen son neuroblastomas (COG ANBL00P2). Estas masas generalmente se encuentran durante un diagnóstico ultrasónico prenatal o incidental.
(Para mayor información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre los
Exámenes de Detección de los Neuroblastomas .)
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Clasificación celular
Un sistema clinicopatológico de estadificación comprende la evaluación de especimenes de tumores obtenidos antes de la terapia en cuanto al grado de desarrollo estromático y de maduración neuroblástica y al índice de mitosis-cariorrexis de las células neuroblásticas.1,2 Estos parámetros histológicos y la edad del paciente se usan para definir pronósticos favorables y desfavorables. Varios estudios han confirmado la importancia predictiva de este sistema de clasificación y de otros sistemas relacionados que emplean criterios similares.1,2,3 Los ganglioneuroblastomas, o sea los neuroblastomas que contienen muchas células diferenciadoras, pueden contener nódulos de células no diferenciadas cuya histología, junto a la amplificación de
MYCN determina el pronóstico.4,5,
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Información sobre los estadios
La sección sobre tratamiento de este documento está organizada para corresponder con los esquemas sobre la base de riesgo del Grupo de Oncología Infantil (COG, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de neuroblastomas. Estos esquemas se basan en tres factores: la edad del paciente al momento del diagnóstico, ciertas características biológicas del tumor del neuroblastoma del paciente según es definido por el Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma (INSS, por su siglas en inglés). El INSS ha reemplazado los sistemas de estadificación anteriormente utilizados del Grupo de Cáncer Infantil (CCG, por sus siglas en inglés) el Grupo de Oncología Pediátrica (POG, por sus siglas en inglés). El INSS se describe a continuación, y los esquemas de tratamiento sobre la base del riesgo del COG se describen en la Tabla 1.
Antes de iniciar la terapia se debe llevar a cabo una evaluación minuciosa en busca de enfermedad metastásica. Se recomiendan las siguientes investigaciones:1,
- Muestras de médula ósea tomadas por aspiración bilateral de la cresta ilíaca posterior y por biopsias con trépano (incisionales) para excluir la afectación de la médula ósea. Para que los especimenes de la biopsia incisional se consideren adecuados, deben contener al menos 1 cm de médula, excluido el cartílago. Las muestras de médula ósea podrían resultar innecesarias en aquellos tumores que de otra forma se consideran en estadio 1.2,
- El hueso se debe evaluar mediante gammagrafía metaidobenzylguanidina (MIBG), el cual es aplicable a todos los sitios de la enfermedad y por gammagrafía con tecnecio 99 si los resultados de la gammagrafía MIBG son negativos o no se dispone de ellos. Se recomienda tomar radiografías corrientes de las lesiones positivas.
- Se deben examinar los ganglios linfáticos palpables por medio de mediciones tridimensionales con tomografía axial computarizada (TAC).
- El abdomen y el hígado deben evaluarse con TAC o resonancia magnética (IRM). Las ecografías se consideran subóptimas para hacer mediciones tridimensionales precisas. El pecho debe examinarse mediante TC para determinar la extensión de la enfermedad abdominal y la ocurrencia, poco común, de metástasis pulmonar.
- Se debe evitar la punción lumbar puesto que la metástasis al sistema nervioso central (SNC) es rara en el momento del diagnóstico 3 y las punciones lumbares pueden estar asociadas con una mayor incidencia de desarrollo de metástasis del SNC.4,
- Los tumores paraespinales podrían extenderse a través de la foramina neural y comprimir la médula espinal. Se recomienda hacer un MRI del tumor paraespinal adyacente a la médula espinal.
Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma
El INNS combina ciertas características de los sistemas POG y CCG que se empleaban anteriormente 1,5 y ha identificado a grupos con pronósticos definidos.1,5,6,7,
- Estadio 1 : Tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual microscópica o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos, microscópicamente negativos para el tumor (como los nódulos adheridos al tumor primario y extirpados junto con éste, pueden ser positivos).
- Estadio 2A : Tumor localizado con escisión macroscópica incompleta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos, negativos para el tumor microscópicamente.
- Estadio 2B : Tumor localizado con escisión macroscópica completa o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales no adherentes, positivos para el tumor. Los ganglios linfáticos contralaterales agrandados deben ser negativos microscópicamente.
- Estadio 3 : Tumor irresecable unilateral, infiltrante más allá de la línea media, con afectación de los ganglios linfáticos regionales o sin esta; o tumor unilateral localizado con compromiso de los ganglios linfáticos regionales contralaterales; o tumor en la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o por afectación del ganglio linfático. La línea media está determinada por la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media deben infiltrase sobre esta, o hacia el lado opuesto de la columna vertebral.
- Estadio 4 : Todo tumor primario con diseminación a ganglios linfáticos distantes, huesos, la médula ósea, hígado, piel u otros órganos, con excepción de lo definido para el estadio 4S.
- Estadio 4S : Tumor primario localizado, como se define para el estadio 1, 2A o 2B, con diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea (como el circunscrito a lactantes menores de un año de edad). La afectación medular debe ser mínima (o sea, <10% de células nucleadas totales identificadas como malignas por biopsia de hueso o por aspirado de médula ósea). Una afectación más extensa de la médula ósea se consideraría como enfermedad en estadio IV. Los resultados de la gammagrafía con MBIG (metaiodobenzilguanidina) en caso de que se efectúe, deben ser negativos para la enfermedad en la médula ósea.
Sistema de clasificación por riesgo para neuroblastomas del Grupo de Cáncer Infantil
En Norteamérica, el Grupo de Oncología Infantil (COG) está investigando un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, que asigna a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, la estadificación en el INSS y la biología tumoral.
La siguiente tabla detalla la asignación al grupo de riesgo del neuroblastoma, sugerida por el esquema del COG. Dicha asignación determina el plan de tratamiento para cada paciente. Los pacientes asignados a los grupos de Bajo, Intermedio y Alto riesgo tienen una supervivencia total más del 90%, entre 70% y 90% y alrededor del 30%, respectivamente, tres años después del diagnóstico. Los estudios europeos indican que la inclusión del estado del cromosoma 1p de las células del neuroblastoma podría mejorar el riesgo de agrupación 8 y está bajo estudio la importancia clínica de las características tumorales genéticas que incluyen ganancia del 17q, eliminación del 1p y la eliminación del 11q. El COG ha encontrado que la pérdida no balanceada de heterozigocidad del 11q es un factor pronóstico negativo en un subconjunto de niños que de otra forma tendrían neuroblastomas biológicamente favorables y estudiarían si estos niños se beneficiarían de una terapia más intensiva.9 Existe cierta polémica con relación al tratamiento de varios subconjuntos pequeños de pacientes y el sistema de estadificación INSS;10,11,12 se espera que la asignación a un grupo de riesgo y un tratamiento recomendado madure en la medida que se analicen. El grupo de riesgo para el Estadio 4 del INSS, que incluye a pacientes entre los 12 y 18 meses, por ejemplo, fue modificado en los pacientes con estatus amplificado no-
MYCN en 2005.13,14,15
Tabla 1: Esquema del Grupo de Oncología Infantil para la asignación al Grupo de Riesgo de Neuroblastoma
|
INSS Estadio Edad MYCN Estado Clasificación de Shimada ADN Ploidía Riesgo Grupo |
* INSS 2A/2B: los pacientes sintomáticos con compresión de la médula espinal, déficit neurológico u otros síntomas, son tratados en el Estudio NB de bajo riesgo con cuatro ciclos de quimioterapia inmediata (Curso 1). |
**INSS 4S: los lactantes con biología favorable y síntomas clínicos son tratados en el estudio NB de bajo riesgo con quimioterapia inmediata hasta que estén asintomáticos (2 a 4 ciclos). Los síntomas clínicos se definen como: disnea con hepatomegalia o compresión medular y déficit neurológico o compresión de la vena cava inferior e isquemia renal; u obstrucción genitourinaria; u obstrucción gastrointestinal y vómito; o coagulopatía con hemorragia significativa que no responde a tratamiento de reemplazo o sin ninguno de estos. |
*** INSS 3 o 4: los pacientes con síntomas clínicos como los mencionados anteriormente (o si en opinión del investigador es lo mejor para el paciente), recibirán quimioterapia de inmediato. |
1 0-21y Cualquiera Cualquiera Cualquiera Bajo |
2A/2B* <365 días Cualquiera Cualquiera Cualquiera Bajo |
≥365 días-21 años No amp. Cualquiera - Bajo |
≥365 días-21 años Amp Fav - Bajo |
≥365 días-21 años Amp Desf. - Alto |
3*** <365 días No amp. Cualquiera Cualquiera Intermedio |
<365 días Amp Cualquiera Cualquiera Alto |
≥365 días-21 años No amp. Fav - Intermedio |
≥365 días-21 años No amp. Desf. - Alto |
≥365 días-21 años Amp Cualquiera - Alto |
4*** <548 días 13,14,15 No amp. Cualquiera Cualquiera Intermedio |
<548 días Amp Cualquiera Cualquiera Alto |
≥548 días-21 años Cualquiera Cualquiera - Alto |
4S** <365 días No amp. Fav >1 Bajo |
<365 días No amp. Cualquiera =1 Intermedio |
<365 días No amp. Desf Cualquiera Intermedio |
<365 días Amp Cualquiera Cualquiera Alto |
Biología definida por: Estado MYCN: Amplificado (amp) contra no amplificado (no amp.) |
Clasificación de Shimada: favorable (fav.) contra desfavorable (desf.) |
Ploidía ADN: índice ADN (ID) >1 es favorable, = 1 es desfavorable; tumores hipodiploides (con ID<1) deben ser tratados como un tumor con un ID>1. (Un índice ADN <1 [hipodiploides] se debe considerar una ploidía favorable).
1 Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al.: Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 11 (8): 1466-77, 1993.
2 Russell HV, Golding LA, Suell MN, et al.: The role of bone marrow evaluation in the staging of patients with otherwise localized, low-risk neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 45 (7): 916-9, 2005.
3 DuBois SG, Kalika Y, Lukens JN, et al.: Metastatic sites in stage IV and IVS neuroblastoma correlate with age, tumor biology, and survival. J Pediatr Hematol Oncol 21 (3): 181-9, 1999 May-Jun.
4 Kramer K, Kushner B, Heller G, et al.: Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. The Memorial Sloan-kettering Cancer Center Experience and A Literature Review. Cancer 91 (8): 1510-9, 2001.
5 Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al.: International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 6 (12): 1874-81, 1988.
6 Castleberry RP, Shuster JJ, Smith EI: The Pediatric Oncology Group experience with the international staging system criteria for neuroblastoma. Member Institutions of the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 12 (11): 2378-81, 1994.
7 Ikeda H, Iehara T, Tsuchida Y, et al.: Experience with International Neuroblastoma Staging System and Pathology Classification. Br J Cancer 86 (7): 1110-6, 2002.
8 Simon T, Spitz R, Faldum A, et al.: New definition of low-risk neuroblastoma using stage, age, and 1p and MYCN status. J Pediatr Hematol Oncol 26 (12): 791-6, 2004.
9 Attiyeh EF, London WB, Mossé YP, et al.: Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med 353 (21): 2243-53, 2005.
10 Kushner BH, Cheung NK: Treatment reduction for neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 43 (6): 619-21, 2004.
11 Kushner BH, Kramer K, LaQuaglia MP, et al.: Liver involvement in neuroblastoma: the Memorial Sloan-Kettering Experience supports treatment reduction in young patients. Pediatr Blood Cancer 46 (3): 278-84, 2006.
12 Navarro S, Amann G, Beiske K, et al.: Prognostic value of International Neuroblastoma Pathology Classification in localized resectable peripheral neuroblastic tumors: a histopathologic study of localized neuroblastoma European Study Group 94.01 Trial and Protocol. J Clin Oncol 24 (4): 695-9, 2006.
13 Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al.: Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 23 (27): 6474-80, 2005.
14 London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005.
15 George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005.
Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Los tratamientos descritos en este sumario se basan en el Esquema de estratificación de riesgo del Grupo de Oncología Infantil (COG), el cual se describe en la sección de
Información sobre los estadios de este sumario. El riesgo de evolución del tumor y la aparición de morbilidad y mortalidad se mide sobre la base del estadio del tumor, la edad del niño al momento del diagnóstico y la biología tumoral. Las características biológicas consideradas son la clasificación de Shimada, la amplificación del genMYCN , y la cantidad de cromosomas en las células tumorales. La información sobre tratamiento se presenta en este formato porque la mayoría de los niños con neuroblastoma en Norteamérica se tratan de acuerdo con los esquemas del COG. La determinación precisa de características biológicas, como clasificación de Shimada, generalmente requiere una biopsia abierta. La precisión de la estadificación aumenta llevando a cabo una gammagrafía MIBG (metaiodobenzilguanidina). La excreción urinaria de ácido vainillilmandélico (VMA) y ácido homovainíllico (HVA) en los metabolitos de catecolamina por miligramo de creatinina excretado se medirá antes de la terapia. Si sus valores son elevados, estos marcadores pueden usarse para determinar la persistencia de la enfermedad.Este plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo asigna a todos los pacientes a un grupo de riesgo bajo, intermedio o alto. (Los grupos de riesgo se definen en la
Tabla 1 de la sección de Información sobre la estadificación, de este sumario.) En los pacientes sin enfermedad metastásica, se practica la cirugía inicial para establecer el diagnóstico, resecar tanto tumor primario como sea posible, estadificar en forma precisa la enfermedad por medio de muestras de los ganglios linfáticos regionales que no están adheridos al tumor y para obtener una cantidad adecuada de tejido para estudios biológicos.Bajo riesgo
El tratamiento para pacientes clasificados como de bajo riesgo (
Tabla 1 ) consiste en cirugía exclusivamente, pero en algunos casos podría ser cirugía combinada con 6 a 12 semanas de quimioterapia. La quimioterapia se reserva para aquellos pacientes sintomáticos, como aquellos con compresión a la médula espinal o en estadio 4S, compromiso respiratorio secundario a la infiltración hepática. La quimioterapia consiste de carboplatino, ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar una lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico.1,Riesgo intermedio
Los pacientes clasificados como de riesgo intermedio (
Tabla 1 ) se tratan con cirugía y 12 a 24 semanas del mismo régimen descrito anteriormente.2,Alto riesgo
Los pacientes clasificados como de alto riesgo (
Tabla 1 ) se tratan por lo general con quimioterapia combinada intensiva, que consiste en dosis muy altas de los medicamentos mencionados anteriormente, pero a menudo incluye también ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Después de que se obtiene respuesta a la quimioterapia, se obtiene intentar la resección del tumor primario, seguida por quimioterapia mieloablativa, en ocasiones irradiación de todo el organismo y con trasplante de células madre autólogas. Con frecuencia se lleva a cabo radiación del tumor residual y el sitio original de la metástasis antes durante o después de la terapia mieloablativa. Después de la recuperación, los pacientes se tratan con ácido 13-cis -retinoico oral, durante 6 meses. Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinoico mejoran el resultado en pacientes clasificados como de alto riesgo.3,4Radiación
La radioterapia se reserva para pacientes con tumor sintomático que amenaza la vida o los órganos afectados, el cual no responde suficientemente rápido a la quimioterapia, o para pacientes con riesgo intermedio cuyo tumor ha respondido en forma incompleta tanto a la quimioterapia como al intento de resección y presenta también características biológicas desfavorables. Se recomienda con frecuencia la radioterapia en el sitio primario para pacientes de alto riesgo incluso en casos de resección completa.
Tratamiento en caso de recaída para pacientes de riesgo bajo e intermedio
Como parte del plan de tratamiento del COG, el tratamiento específico en caso de recaída se reserva para pacientes de riesgo bajo e intermedio según lo determinado por la edad del paciente en el momento de la recaída, el estadio y la biología de esta.
Quimioterapia urgente
La compresión sintomática de la médula ósea debe recibir tratamiento inmediato. La recuperación neurológica es más probable cuanto menor es la gravedad del compromiso y más breve la duración de los síntomas. El resultado neurológico parece ser similar independientemente de si la compresión medular se trata con quimioterapia, radiación o laminectomía. Sin embargo, la laminectomía puede llevar a escoliosis posteriormente y suele necesitarse quimioterapia bien sea que se utilice o no la cirugía o la radiación.5,6,7 El plan de tratamiento del COG para neuroblastomas recomienda quimioterapia urgente para la compresión medular, en pacientes clasificados como de riesgo bajo a intermedio.1,2 Los niños con alto riesgo de desarrollar neuroblastoma y en quienes la compresión medular empeora durante el tratamiento médico, podrían beneficiarse de una intervención quirúrgica.8,
Observación sin cirugía de presunto neuroblastoma suprarrenal localizado en niños
Algunos estudios indican que determinados presuntos neuroblastomas detectados en lactantes, mediante tamizaje o ecografía casual, pueden observarse en forma segura, sin obtener un diagnóstico histológico definitivo y sin intervención quirúrgica, con lo cual se evitan las posibles complicaciones de la cirugía en el recién nacido.9,10,11 La experiencia con tumores detectados por medición masiva de los metabolitos urinarios de las catecolaminas en Japón parece ser aplicable a tumores detectados por ecografía prenatal o perinatal en los Estados Unidos. Veintiséis lactantes que padecían presuntamente Evans en estadio I, II, o IVS de acuerdo a las imágenes obtenidas, concentraciones urinarias de VMA o HVA menos de 50 μg/mg de creatinina, sin afectación tumoral de grandes vasos o invasión dentro del canal medular, y tamaño del tumor menor de 5 cm se observaron con frecuencia por imaginología. No se obtuvo el diagnóstico de biopsia y tejidos inicialmente. El tumor aumentó de tamaño aproximadamente en una tercera parte de los lactantes y se resecó sin ningún aumento aparente de estadio. Todos tenían características biológicas favorables. En dos terceras partes de los lactantes, después de 6 a 73 meses de observación, no se efectuó cirugía, los valores de VMA y HVA se habían normalizado y en varios casos los tumores se habían vuelto indetectables con técnicas de imaginología.9 La COG está investigando actualmente la observación sistemática sin cirugía para lactantes con presunto neuroblastoma suprarrenal pequeño de Evans en estadio I, detectado por ecografía prenatal o perinatal.
Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.
1 Strother DR, Children's Oncology Group: Phase III Study of Primary Surgical Therapy in Children With Low-Risk Neuroblastoma, COG-P9641, Clinical trial, Completed.
2 Baker DL, Children's Oncology Group: Phase III Study of Combination Chemotherapy in Children With Intermediate-Risk Neuroblastoma, COG-A3961, Clinical trial, Completed.
3 Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.
4 Berthold F, Boos J, Burdach S, et al.: Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 6 (9): 649-58, 2005.
5 Katzenstein HM, Kent PM, London WB, et al.: Treatment and outcome of 83 children with intraspinal neuroblastoma: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 19 (4): 1047-55, 2001.
6 De Bernardi B, Pianca C, Pistamiglio P, et al.: Neuroblastoma with symptomatic spinal cord compression at diagnosis: treatment and results with 76 cases. J Clin Oncol 19 (1): 183-90, 2001.
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11 Fritsch P, Kerbl R, Lackner H, et al.: "Wait and see" strategy in localized neuroblastoma in infants: an option not only for cases detected by mass screening. Pediatr Blood Cancer 43 (6): 679-82, 2004.
Tratamiento del Neuroblastoma de Bajo Riesgo
En Norteamérica, el Grupo de Oncología Infantil (COG) está investigando un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, el cual asigna a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, la estadificación del INSS y de biología tumoral (como la amplificación del gen de
MYCN , clasificación de Shimada y ploidía ADN).1 (Los grupos de riesgo se definen en la Tabla 1 de la sección de Información sobre estadificación, de este sumario.)Los pacientes con neuroblastoma de bajo riesgo tienen una tasa de curación mayor de 90%.2,3,4,5,6 Los siguientes tumores se clasifican de bajo riesgo (consulte la Tabla 1):
- Tumores estadio 1 según el INSS en pacientes de cualquier edad. El estadio 1 se define como resección total.
- Tumores estadios 2A y 2B según el INSS en niños.
- Tumores estadios 2A y 2B según el INSS en niños mayores de 1 año de edad y en quienes el tumor revela clasificación de Shimada favorable o ninguna amplificación de
MYCN .- Tumores estadio 4S según el INSS en niños menores de 1 año de edad con todas las características biológicas favorables (es decir,
MYCN no amplificado, clasificación de Shimada favorable y ADN hiperdiploideo).Los neuroblastomas de bajo riesgo se tratan generalmente con resección quirúrgica y observación u observación solamente.1,
Los tumores de bajo riesgo estadio 2 se tratan con quimioterapia exclusivamente si se resecó menos de 50% d