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 Introducción    Resumen General   El Grupo de Apoyo    Avisos
 
¿Qué es el SIA?    SIA Completo   SIA Parcial   Condiciones Relacionadas
 

¿Qué es el SIA?

Introducción

Cada feto, tanto si es genéticamente masculino (XY) o femenino (XX), comienza su vida con la capacidad de desarrollar tanto un sistema reproductivo masculino como femenino. Todos los fetos tienen genitales no diferenciados durante aproximadamente las 8 primeras semanas desde su concepción. Después de unas cuantas semanas, en un feto XY (sin SIA), los genitales no diferenciados se desarrollan como genitales masculinos debido a la presencia de hormonas masculinas (andrógenos) (med term).

En el SIA, el bebé es concebido con cromosomas sexuales masculinos (XY). Testículos embrionarios se desarrollan en el interior del cuerpo y comienzan a producir andrógenos. En el SIA estos andrógenos no pueden completar el desarrollo masculino de los genitales debido a una rara incapacidad para usarlos andrógenos que producen los testículos, así que el desarrollo de los genitales externos continúa siguiendo pautas femeninas. En cambio, otra hormona producida por los testículos del feto impide el desarrollo de los órganos internos femeninos. Es por esto que una persona con SIA tiene genitales externos que en la forma Completa (SIA Completo) son completamente femeninos y en la forma Parcial (SIA Parcial) son parcialmente femeninos. Internamente, en cambio, hay testículos en lugar de útero y ovarios.

Asi en un feto geneticamente masculino (XY) es necesaria la intervención activa de hormonas masculinas (andrógenos) para producir un sistema masculino completo. Un cuerpo femenino con genitales externos femeninos es la forma humana básica que se desarrolla por defecto.

En aproximadamente dos de cada tres casos, el SIA se hereda por vía materna. En el otro tercio de los casos se produce una mutación espontánea en el óvulo. La madre del feto, que no tiene SIA pero tiene el error genético que causa el SIA en uno de sus cromosomas X, es llamada portadora.

El SIA es un ejemplo de una condición intersexual biológica, en la cual los órganos reproductivos/genitales difieren del sexo genético de la persona. Esto no es lo mismo que ser transexual (disforia de género).

Formas del SIA (Completa y Parcial)

Hay dos formas de la condición: SIA Completo (CAIS) (med term) donde los tejidos son completamente insensibles a los andrógenos, y SIA Parcial (PAIS) (med term) donde los tejidos son parcialmente sensibles en distintos grados. La condición se representa actualmente en un espectro, con CAIS como una entidad individual en el extremo de un rango de varias manifestaciones de PAIS.

Los Drs. Charmian Quigley y Frank French (The Laboratories for Reproductive Biology, The University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina 27599-7500, USA) han propuesto un sistema de gradación para el fenotipo  (apariencia externa) en el SIA, basado en la clasificación Prader para la Hiperplasia Adrenal Congénita (CAH o HAC). La escala va desde SIA grado 1 hasta el grado 7 con el aumento de la severidad de la resistencia  a los andrógenos- y consecuentemente decrementando la masculinización con el incremento de la feminización.

En el extremo CAIS del espectro la apariencia externa es completamente femenina (SIA Grados 6/7) y el sexo con el que se cría al bebé es invariablemente femenino. En el caso PAIS la apariencia genital puede ser desde casi completamente femenina (Grado 5) pasando por  una mezcla masculino/femenina, a completamente masculina (Grado 1); se ha sugerido que una ligera insensibilidad a los andrógenos podría contribuír a la infertilidad de algunos hombres totalmente normales de no ser por esto. Algunos bebés con SIA Parcial pueden ser criados con sexo masculino pero muchos son re-asignados como mujeres.

La escala se describe con mayor detalle, con ilustraciones, en el No. 6 de nuestra revista (vean Journal/Newsletter (ALIAS)) que se encuentra disponible como muestra gratuita en un fichero que  puede bajar y consultar en su casa)

Las formas Completa y Parcial pueden ser causadas por diferentes defectos en el nivel genético/celular y no ocurren en la misma familia. Las dos formas son consideradas con mayor detenimiento en  SIA Completo y SIA Parcial.

Sinónimos

Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos, Síndrome de Resistencia a los Andrógenos, Síndrome de Feminización Testicular, Pseudo-hermafroditismo Masculino, Síndrome de Morris (CAIS), Síndrome de  Goldberg-Maxwell, Síndrome de Reifenstein (PAIS), Síndrome de Gilbert-Dreyfus (PAIS), Síndrome de Rosewater (PAIS), Síndrome de Lubs (PAIS).

Otras condiciones XY con algunas similitudes con el SIA son :  Deficiencia de 5 alpha-reductasa, Deficiencia de 17 keto-steroid reductasa, Disgenesia Gonadal XY (Síndrome de Swyer), Hipoplasia de las celulas leydig, Síndrome de Denys-Drash, Síndrome de Smith-Lemli-Opitz.

Otras condiciones XX con alguans similitudes con el SIA: Síndrome de Mayer Rokitansky Kuster Hauser (MRKH) , Disgenesia Mulleriana, Atresia vaginal.

Genética - Situación usual (sin SIA)

En las células del cuerpo humano hay normalmente 46 cromosomas en 23 pares. 44 de estos 46 son llamados autosomas porque se cree que no intervienen en la determinación del sexo. Los otros 2 se llaman cromosomas sexuales. Los hombres sin SIA tienen un cromosoma X relativemente grande y un cromosoma Y pequeño, y las mujeres normales tienen dos cromosomas X.

Cuando los gametos sexuales, se forman en el cuerpo del adulto, los cromosomas sexuales se separan, de forma que cada espermatozoide porta un único cromosoma X o un único cromosoma Y, del mismo modo cada óvulo solo tiene  un único cromosoma X. En la concepción el nuevo embrión será XX o XY, dependiendo de si el óvulo, que es siempre X, es fertilizado por un espermatozoide X o uno Y. De este modo el espermatozoide controla el sexo genético del bebé.

Desarrollo del feto - Situación Usual (sin SIA)

Aunque el sexo del embrión se determina en el momento de la concepción, las diferencias anatómicas no se perciben hasta dos meses más tarde aproximadamente. En este "estado indeferenciado" todo feto tiene las estructuras primitivas necesarias tanto para un sistema masculino como femenino: existen los conductos Wolffianos y los conductos Mullerianos.

Gónada es el nombre que se le da al órgano indeferenciado que en el futuro se convertirá en un testículo o en un ovario. Los testículos se desarrollan antes de lo que lo harían los ovarios. En un feto XY las gónadas se desarrollan como testículos. Los testículos hacen que los conductos Wolffianos se desarrollen para formar el resto del sistema interno masculino, y que los conductos Mullerianos sean suprimidos. En un feto XX las gónadas se desarrollan como ovarios y entonces los conductos Mullerianos forman el resto del sistema interno femenino y los conductos Wolffianos se suprimen.

Es importante entender que no sólo existe una sóla estructura primitiva en el estado indiferenciado a partir de la cual se desarrollan los órganos masculinos o femeninos, sino que además cada órgano reproductivo en cada sexo tiene su correspondencia en el sexo opuesto. Por ejemplo, el pene en el  hombre y el clítoris, de mucho menor tamaño, en la mujer provienen ambos del falo del embrión. Los hombres tienen un vestigio de útero, el utriculus masculinus en la próstata, y las mujeres tienen el homólogo de la próstata en las glándulas del extremo inferior de la uretra.

Aspectos genéticos del SIA

Pueden exitir una serie de anormalidades en los cromosomas sexuales. Un ejemplo es el Síndrome de Klinefelter, en el cual un hombre es portador de un cromosoma X extra. Otro ejemplo es el sindrome de Turner en el cual la mujer ha perdido un cromosoma X. El SIA no es un desorden en los cromosomas sexuales, ya que los cromosomas sexuales son los de un bebé normal del sexo masculino, XY. El problema radica en el  Gen Receptor de Andrógenos (AR) en el cromosoma X recibido de la madre. Esto afecta a la capacidad para responder, sensibilidad, de los tejidos del cuerpo del feto a los andrógenos.

El SIA se hereda por una condición genética en la familia conocida como gen recesivo, o parcialmente recesivo, ligado al cromosoma X. Esto significa que se transmite por vía materna, y por lo tanto puede afectar a alguno o a todos los hijos XY. Para una mujer portadora  hay 1 posibilidad entre 4 en cada embarazo de que el feto tenga SIA y 1 posibilidad entre 2 de que le feto en cada embarazo sea geneticamente masculino. El SIA no puede darse en embriones que son geneticamente femeninos (es decir, XX) pero un embrión en estas circunstancias tiene un probabillidad de 1 entre 2 de portar el SIA y transmitirlo en un futuro. Si el SIA está presente en una familia, existen tests para comprobar si una mujer XX es portadora y por lo tanto puede pasar el gen defectuoso a su descendencia.

Desarrollo fetal en el SIA

En el caso de fetos con SIA, un espermatozoide Y fertiliza el óvulo (que es siempre X) y produce un embrión XY. En los primeros estados de diferenciación sexual esta es masculina, con testículos formación y regresión de los conductos Mullerianos.  Los conductos mullerianos habrían formado los órganos internos femeninos en una niña XX. Una vez que los testículos se han formado comienzan a producir testosterona, que normalmente causa la masculinización del cuerpo.

La masculinización es un proceso activo; necesita la intervención activa de las hormonas masculinas para que pueda producirse. Tanto si estas hormonas masculinas no están presentes, como  si los tejidos son incapaces de responder a ellas (como ocurre en distintos grados en las distintas formas de SIA), entonces la tendencia por defecto es que los genitales externos se desarrollen como genitales femeninos, los cuales en la forma completa del SIA (CAIS) son indistinguibles de los de una niña normal. Este desarrollo físico femenino no se debe a la presencia o influencia de estrógenos sino a la no efectividad de los andrógenos. En otras palabras, la tendencia inherente para cada feto es desarrollar genitales externos femeninos y un aspecto general del cuerpo, en ausencia de los efectos masculinizadores de las hormonas masculinas. O como lo expresan Money et al.  "Cellular insensitivity to androgen (in AIS) permits the 46,XY foetus not to masculinize."" Lainsensibilidad de las célulasa los andrógenos (en el SIA) permite al feto 46,XY no masculinizar".Shearman es de algún modo más dramático en sus declaraciones de que  "If the target cells lack this (androgen) receptor, testosterone passes like a stranger in the night and neutral female absolutism reigns supreme."  " Si  este rececptor (de andrógenos) falla en lascélulas, la testosterona pasa como un extaño en la noche  y el neutral absolutismo femenino reina supremo".

Desafortunadamente, sin embargo, en el momento en que la insensibilidad a los andrógenos se hace evidente, el desarrollo de los órganos internos femeninos ya ha progresado parcialmente por el camino masculino, y el Factor de Inhibición Mulleriano (FIM o MIF) que proviene de los testículos ya ha comenzado su trabajo de destruír los primitivos órganos internos femeninos. Los testículos permanecen en un estado masculino "congelado" parcialmente desarrollado y el desarrollo de los órganos internos femeninos no puede ser reactivado.

Incidencia

Utilizando datos fundamentalmente de la frecuencia de hernias inginales en mujeres presuntamente normales, Jagiello y Atwell estimaron que la frecuencia del SIA era de aproximadamente de 1 entre cada 65,000 nacimientos geneticamente masculinos. Presumiblemente esto se refiere solo a la forma completa (CAIS), dado que hasta que apareció la hernia se habia considerado que estas niñas eran totalmente normales. DeGroot considera una incidencia de 1 en 60,000. Hauser da una incidencia de 1 en 2,000. Adams-Smith et al. da una cifra de 1 en 20,000. La cifra más apropiada disponible hoy en dia es la que procede del análisis (Bangsboll et al.) de un registro de pacientes Danés, sugiriendo una incidencia  de uno en cada 20,400 nacimientos geneticamente masculinos (sólo se contabilizan los casos hospitalizados, así que la incidencia real es probablemente mayor). Se considera que el SIA completo (CAIS) es la tercera causa de amenorrea primaria, después de la disgenesia gonadal (Síndrome de Turner) y la ausencia congénita de vagina  (Síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser).

Al  SIA completo (CAIS) se le llama algunas veces 'Feminización Testicular Clásica'. Puede que CAIS sea mas común que PAIS (la forma 'parcial' de la  condición), pero no disponemos de cifras sobre PAIS.

Conocimiento temprano del SIA

Una condición que podría haber sido SIA aparece mencionada en el Talmud (400 BC). Se ha especulado que Juana de Arco (1412) podría haber tenido SIA. La misma especulación se ha formulado en relación con la reina Elizabeth I, la 'Reina Virgen' (1553-1603).

Puede haberse informado del SIA tan pronto como en 1817 cuando Steglehner describió el caso de una mujer aparentemente normal que presentaba testículos sin descender. La condición ha sido de relativo largo interés para los genetistas. Dieffenbach, un genetista americano, fue el primero en señalar en 1906 que existía un patrón hereditario en el SIA. Petterson y Bonnier (1937) concluyeron que las personas afectadas eran geneticamente de sexo masculino. Algunos de los primeros libros de texto se refieren al síndrome como Síndrome de Goldberg-Maxwell. Morris (1953) fue el primero en usar el término "feminización testicular". Morris y Mahesh (1963) subsecuentemente describieron una forma incompleta de la condición.

Wilkins (1957) fue el primero en demostrar que el defecto básico es la insensibilidad o no respuesta de los tejidos a los andrógenos. De aquí el más reciente, y al menos en lo que corresponde a la mayoria de los expertos clínicos, más correcto nombre de Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos. Netter y sus colegas (1958) informaron de este desorden en una famosa modelo fotográfica y Marshall y Harder (1958) lo hicieron de dos gemelas afectadas que trabajaban como azafatas de vuelo. En 1974 Migeon demostró que la condición proviene de la resistencia del receptor de andrógenos. El gen receptor de andrógenos fue clonado y secuenciado en 1988. 


General Refs:

Money J., Schwartz M., Lewis V.G: Adult erotosexual status and fetal hormonal masculinization and demasculinization: 46,XX congenital virilizing adrenal hyperplasia and 46,XY androgen-insensitivity syndrome compared. Psychoneuroendocrinology, Vol 9, No 4, pp 405-414, 1984.

Shearman R.P: Intersexuality. In Clinical Reproductive Endocrinology, Churchill Livingstone, p346-361, 1985.

Jagiello F. and Atwell J.D.: Prevalence of testicular feminization. Lancet I: 329 only, 1962.

DeGroot L.J. (ed): Endocrinology, Vol 2 (Ed 2), Philadelphia PA, Saunders, 1989.

Hauser G. A: Testicular Feminization. In Intersexuality. Edited by C. Overzier. Academic Press, New York, 1963.

Adams-Smith W.N. and Peng M.T: Inductive influence of testosterone upon central sexual maturation in the rat. J. Embryol. Morph., 17: 171, 1967.

Bangsboll S et al: Testicular feminization syndrome and associated tumours in Denmark. Acta Obstet Gynecol Scand 71:63-66, 1992.

Griffin J.E.. Wilson J.D: The syndromes of androgen resistance. N. Engl. J. Med. 1980; 302: 198-209.

Wooster N: The Real Joan of Arc?, published by The Book Guild, Lewes, Sussex (1992?). The statement in this book, that Bernard Shaw's heroine may have had testicular feminization, is discussed in a letter from G. Richeux, Doncaster, to The Guardian on 4 September 1992 and entitled "Oh why can't a woman be more like an admirable, literary man?".

Queen Elizabeth I: A Case of Testicular Feminization Syndrome? Med. Hypotheses, 1985, 17, 277-84.

Steglehner G: De Hermaphroditism Nature. Kunz Bambergae et Lipsias, 1817.

Dieffenbach H.: Familiaerer Hermaphroditismus. Inaugural Dissertation, Stuttgart, 1912.

Petterson G. and Bonner G.: Inherited sex-mosaic in man. Hereditas 23: 49-69, 1937.

Goldberg M.B., Maxwell A.F.: Male pseudohermaphroditism proved by surgical exploration and microscopic examination. A case report with speculations regarding pathogenesis. J. Clin. Endocrinol. 8:367-379, 1948.

Morris J: The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites. Am. J. Obstet. Gynecol, 65: 1192-1211, 1953.

Morris J.M. and Mahesh V. B: Further observations on the syndrome, `testicular feminization'. Am. J. Obstet. Gynec. 87: 731-748, 1963.

Wilkins L: The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence. Springfield, III: Charles C. Thomas, 1957 (2nd ed.).

Netter A., Lumbrosa P., Yaneva H and Liddle J: Le testicule feminisant. Ann. Endocr. 19: 994-1014, 1958.

Marshall H.K. and Harder H.I: Testicular feminizing syndrome in male pseudohermaphrodite: report of two cases in identical twins. Obstet. Gynec. 12:284-293, 1958.

Migeon et al.: Studies of the locus for androgen receptor:localization on the human X and evidence for homology with the Tfm locus in the mouse. Proc. Nat. Acad. Sci. 78: 6339-6343, 1981.
 



 
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